Nachdruck mit freundlicher Genehmigung durch Hr. Dr. Teupe und dem INSULINER-Verlag (INSULINER Nr. 85 Bl. 72 ff).
Die Insulinrezeptor Up-und Down-Regulation
(allgemeiner Teil)
Das Thema Insulinrezeptor Up- und Down-Regulation ist so umfangreich, dass ich es auf zwei INSULINER-Ausgaben verteile. Im ersten Teil erläutere ich, was Insulinrezeptoren sind und wie sich deren Zahl auf die Blutzuckertherapie auswirkt. Dann gehe ich der Frage nach, ob es sinnvoll ist, eine bestimmte Rezeptorzahl anzustreben und welche Arten der Insulinrezeptor Up- und Down-Regulation es gibt.
In einer späteren INSULINER-Ausgabe erfahren Sie dann die konkreten Umsetzungsregeln entsprechend unserer Regelwerkphilosophie: Wie erkenne ich, wann dieser Vorgang einsetzt? Wann schreite ich ein? Wie sehen die dann nötigen Therapieänderungsschritte aus? Wann kann ich mit diesen Regeln wieder aufhören?
Die Blutzuckerstoffwechsellage des Typ 1-Diabetes wird von wichtigen und weniger wichtigen Faktoren beeinflusst. Weniger wichtige Einflüsse können in der Summe groß sein, weshalb auch diese nicht vernachlässigbar sind. Die Insulinrezeptor up- und down-Regulation beeinflusst die BZ-Stoffwechsellage längerfristig und stark indem die Insulinmenge, die man sich gibt, in weiten Grenzen die Insulinmenge bestimmt, die man Tage später braucht.
Verschiebungen der Insulinmenge -im Extremfall von einem Minimum bis zu dessen Vierfachem -können durch Alltagseinflüsse über Tage unbemerkt passieren bei gleichzeitig guten BZ-Werten. Wenn Ihre Therapie also nicht auf Sand gebaut sein soll, müssen Sie sich dieses zentrale Kapitel gründlich erarbeiten, um es umsetzen zu können.
Das zugehörige strategische Regelwerk beschreibt, wie man dieses Prinzip gezielt zu verschiedenen Therapieabsichten einsetzen kann. Zur Einordnung dieses Regelwerkes lesen Sie sich zuvor noch einmal die Zusammenhänge im INSULINER 77 ab S. 54 und 80 ab S.62 durch.
Die Insulinrezeptoren
Alle Hormone (Botenstoffe) werden von Hormondrüsen ins Blut abgegeben und breiten sich dann in der wässrigen Flüssigkeit zwischen den Zellen (Zwischenzellwasser) aus. Sie wirken in die Zellen hinein, indem sie sich zuerst einmal von der Zellaußenseite an die zugehörigen Hormonrezeptoren binden. Von dort geht eine Kette biochemischer Veränderungen im Zellinnern aus. Meistens werden die Hormone zusätzlich in die Zelle aufgenommen und wirken dort auch als solche weiter. Nur wenn ein Hormon zu seinem Hormonrezeptor räumlich passt, entfaltet dieser seine Wirkung.
Das hat zum Bild des Schlüssels (Hormon) und seinem Schlüsselloch (Hormonrezeptor) geführt, obwohl man weiß, dass es auch möglich ist, den Schlüssel in bestimmten Grenzen zu verändern und damit immer noch eine Wirkung, oft eine veränderte, zustande kommt (z.B. Analoginsuline) und dies auch Auswirkungen an anderen Rezeptoren hat (z.B. IGF1Rezeptor reagiert auch auf Insulin).
Das alles weiß man schon mehrere Jahrzehnte. Mittlerweile beschäftigt man sich mehr mit genetischen Fragen der Rezeptoren und seinen Krankheiten.
Das Hormon Insulin ist ein kurzes Eiweiß, sein Insulinrezeptor ist ca. zehnmal größer (bezogen auf sein Molekulargewicht), besteht aus zwei verschiedenen paarig verkoppelten Eiweißketten, die die Zellwand durchdringen.
Die etwa sechs Billiarden Körperzellen des Menschen haben gewebsspezifisch verschieden viele Rezeptoren: weiße Blutzellen haben mit ca. 20 000 - 40 000 relativ wenige Rezeptoren je Zelle, der Rezeptorbesatz der speichernden Fettzellen ist mit ca. 400 000 - 800 000 je Zelle etwa 20fach höher.
Hat Insulin durch Andocken den Insulinrezeptor aktiviert, werden davon ausgehend im Zellinnern vorgeformte Glucosetransporter so verändert, dass sie aus dem Zellwasser aufsteigen und sich in die Zellwand einfügen. Dabei sinkt der Insulinrezeptor mitsamt seinem Insulinteilchen ins Zellinnere, wird dort wieder in Insulin und Insulinrezeptor aufgetrennt und der Insulinrezeptor erscheint erneut empfangsbereit in der Zellwand.
Die Zellwände bestehen aus einer sich gegenüberstehenden Schicht von Fettsäuren, so entsteht eine Doppelschicht. Diese ist für wässrig umhüllte ( = gelöste ) Stoffe wie z.B. Glucose undurchdringbar. Die Glucosetransporter wirken aber durch ihren fadenförmig verschlungenen Aufbau wie ein (Molekular)-Sieb. Durch ihre wässrigen Kanälchen kann die Glucose vom Zwischenzellwasser ins Zellwasser überschwimmen.
Auch die Glucosetransporter unterliegen ähnlich den Insulinrezeptoren einem Recyclingprozeß: Kaum in der Zellwand eingebaut, werden sie vom Zellinneren aus wieder so verändert, dass sie ins Zellwasser einsinken und die Fettsäuren-Doppelwand verschließt sich wieder über ihnen. Auf diese Weise sinkt die Transportkapazität für Glucose ungefähr im 20-Minutentakt auf jeweils die Hälfte ab, so dass nach ca. sechs dieser Halbwertszeiten von je 20 Minuten der Glucosetransport praktisch zum Erliegen kommt (1/2 - 1/4 - 1/8 1/16 - 1/32 - 1/84).
Die Abbildung 1 (oben) zeigt den Zellwandaufbau mit seinen variablen Bestandteilen Insulinrezeptor und Glucosetransporter und die diesbezüglichen Vorgänge im Zellinnern. Die Größenverhältnisse sind stark verzerrt, um alle beteiligten Teilchen:
Glucose (180), Fettsäuren (ca. 250), Insulin (ca. 5.800), Insulinrezeptor (ca.50.000) und Glucosetransporter (ca. 500.000) auf ein Bild zu bringen. In Klammern stehen die jeweiligen Molekulargewichte zum Größenvergleich.
Wenn die durch Insulin aktivierten Insulinrezeptoren in das Zellinnere versinken, reduziert sich also zunächst durch jede Insulingabe die Zahl der empfangsbereiten Insulinrezeptoren in der Zellwand. Unmittelbar nachfolgendes Insulin trifft deshalb auf eine geringere Rezeptorendichte und die Wahrscheinlichkeit, dass Insulin einen Rezeptor trifft, sinkt. Da Insulin aber selbst im knapp 10-Minutentakt zerstört wird, gilt: wenn es innerhalb von zehn Minuten keinen Rezeptor trifft, also keine Wirkung auslöst, wird es keine Wirkung mehr haben. Da andererseits aber ein Recyclingprozess wieder Insulinrezeptoren in die Zellwand aufschwimmen lässt, stellt sich "bald" ein Gleichgewicht ein: zu jeder Insulinmenge, die man sich dauerhaft gibt, stellt sich in der Zellwand eine bestimmte Zahl empfangsbereiter Insulinrezeptoren ein.
Abbildung 2 (oben) zeigt, dass (nach einigen Tagen) zu jeder Insulingesamtmenge eine bestimmte Rezeptorkonzentration gehört, die von einem Minimum zu einem Maximum sich verdoppelt, während sich dabei die dann nötigen Insulinmengen vervierfachen.
Wenn die sich ändernde Rezeptorzahl aber zu Insulindosisveränderungen führen muss, um nicht zu entgleisen, stellen sich etliche praktische Fragen:
1) Wie wirken sich Insulindosisänderungen aus?
Wer sich einige Zeit mehr Insulin gibt, reduziert seine Insulinrezeptorzahlen. Deshalb wirkt nachfolgendes Insulin schlechter, der Blutzucker steigt an, man braucht dann noch mehr Insulin. Dieser Vorgang heißt Insulinrezeptor-down-Regulation, weil die Rezeptorzahl "down" (= runter) geht. Dabei geht der Blutzucker hoch und der Insulinbedarf steigt. "Down" bezieht sich also auf die Rezeptorzahl und nicht auf den Blutzucker und nicht auf den Insulinbedarf (BZ und Insulinbedarf gehen ja hoch).
Wer sich einige Zeit weniger Insulin gibt, vermehrt seine Insulinrezeptorzahlen. Deshalb wirkt nachfolgendes Insulin stärker, der Blutzucker sinkt, der Insulinbedarf sinkt. Dieser Vorgang heißt Insulinrezeptor-up-Regulation, weil die Rezeptorzahl "up" (= hinauf) geht. Dabei geht der Blutzucker runter und der Insulinbedarf sinkt. "Up" bezieht sich also auf die Rezeptorzahl, Blutzucker und Insulinbedarf gehen ja runter.
2) Ab wie viel Insulineinheiten wirkt sich eine Änderung auf die Therapieergebnisse aus?
Selbst sehr kleine Insulinmengenveränderungen wirken sich aus. Je weiter sich die Rezeptorzahlen schon in eine Richtung verändert haben, desto weniger können sie sich noch weiter in diese Richtung verändern, umso mehr aber in die andere.
3) Wie lange müssen diese Therapieänderungen einwirken?
Wenn keine extremen Insulinmengen bewegt wurden und keine extremen Rezeptor-Ausgangszahlen vorliegen, vergehen typischerweise zwei bis drei Tage ehe man dies an den gemessenen Blutzuckerwerten bemerkt. Große Dosisänderungen wirken - immer bezogen auf die bisherige Gesamtinsulinmenge (z.B. 40 I.E. mehr, bei sonst 100 I.E. ) - schon in 24h, kleinere (z.B. 0,5 I.E.) brauchen einige Tage bis Wochen.
4) Wie kommen diese Insulindosisveränderungen zustande?
Dafür gibt es viele Gründe. Die Insulinmenge variiert schon alleine deshalb, weil wir, freizügig wie wir sein wollen, nicht jeden Tag dasselbe und die gleichen Mengen essen. Auch ein banaler Infekt kann durch die dann oft nötigen Korrekturinsulinmengen über Tage eine down-Regulation hervorrufen. Mehr Bewegung hat Einfluss auf die benötigte Insulinmenge (Umzug, Hausrenovierung...). Bestimmte Lebensumstände - z.B. Pubertät, Tage vor und die ersten beiden Tage während der Menstruation, Schwangerschaft, bestimmte Medikamente - verändern den Insulinbedarf über Tage oder Wochen und damit dann die Insulinrezeptorendichte.
Auch die beiden häufigsten Therapiestile bei Typ 1-Diabetes wirken down-regularisierend: Wer jeden noch so geringfügig überhöhten Blutzuckerwert auch dann korrigiert, wenn die Abstandsgesetze der Korrekturregeln (siehe INSULINER 82, S. 43) noch nicht erfüllt sind, Insulin trotz ständiger Hypoglykämien nur zögerlich entfernt, im Zweifelsfall der "guten" Blutzuckerwerte wegen Insulin lieber erhöht, regularisiert genauso stark down wie der, der sich lieber bei etwas höheren Werten aufhält, dann wegen ständiger Leberzuckerfreisetzungsphasen und kleineren Resistenzen dem Blutzuckergeschehen korrigierend hinterherläuft. Da es im Alltag mehr Ursachen zum Starten von down-Regulations-Teufelskreisen gibt, verstricken sich die meisten Typ 1-Diabetiker in diese Dosissteigerungsspiralen bzw. geben bei weiterhin unbefriedigender Blutzuckerstoffwechsellage auf.
5) Kann man unbemerkt Opfer dieses Vorgangs werden?
Wenn man seine eingesetzte Insulingesamtmenge nicht täglich zahlenmäßig verfolgt, dann kann man über up-Regulationsphasen unerwartet in lang anhaltende Unterzuckerungsphasen oder durch down-Regulationsphasen auch in anhaltende Entgleisungsphasen rutschen. Da die neueren Insulinpumpen Tages-Insulingesamtmengen über Wochen speichern, genügt ein Nachschauen in diesem Speicher eventuell muss aber noch über den Pen gegebenes Insulin hinzugezählt werden.
Intravenös verabreichtes Insulin wirkt kaum bzw. erheblich kürzer down-regularisierend.
6) Kann man diesen Änderungen berechenbar folgen?
Ja, im zweiten Teil des Beitrags wird es um ganz konkrete Regeln gehen, die exakt festlegen, wann man von einer up- oder down-Regulation ausgehen muss ( = Einstiegsbedingungen), wie man sie in den Griff bekommt (Durchführungsregeln) und wann das Ganze wieder beendet ist (Abbruchkriterien).
7) Kann man mit gezielten Insulindosisänderungen erwünschte Therapieeffekte erzwingen?
Das kann man. Ob und wann das Sinn macht, hängt von selbst festgelegten Therapiezielen ab. Das wird in einer späteren INSULINER-Ausgabe besprochen.
8) Gibt es erstrebenswerte Rezeptorzahlen?
Während hohe Insulinrezeptorzahlen (= geringer Insulingesamtbedarf) bei weiterem Insulinentzug (weniger essen) sich nicht mehr stark oder gar nicht mehr erhöhen lassen, reagieren sie stärker auf höhere Insulinmengen (mehr essen).
Umgekehrt verzeiht eine sehr niedrige Rezeptorzahl eher noch höhere Insulingaben, weil sich die Rezeptorzahlen kaum noch erniedrigen lassen. Solche Menschen neigen dann aber bei Insulinentzug zu kräftigen up-Regulationen.
Mittlere Insulinrezeptorzahlen sind für Insulindosisänderungen in beiden Richtungen gleich empfindlich.
So hat jede Rezeptorzahl ihre Vor- und Nachteile - man wird sich eher auf die dadurch jeweils typischen Therapieerleichterungen und -erschwernisse einzustellen haben. Strebt man neben den stabilniedrigen Blutzuckerwerten auch stabile Therapiegrößen an, so dass man nicht ständig mit anderen Basalraten, Essens- und Korrekturfaktoren arbeiten muss, dann müsste man die Rezeptorzahlen stabilisieren.
9) Kann man die Rezeptorzahl stabilisieren, um zu stabilen Therapiegrößen zu kommen?
Dazu muss man der Frage nachgehen, wie eigentlich Insulinbedarf zustande kommt, weil ja dieser die Insulinrezeptorzahl prägt. Oberflächlicher betrachtet sind hierfür verantwortlich: Gewicht, Körpergröße, Bewegungsmaß, Essensmenge, natürliche Hormon- und Krankheitseinflüsse und Therapiefehler. Genauer betrachtet sind es insulinabhängige Stoffwechselleistungen, die sowohl durch deren Menge, als auch durch die daran beteiligten Enzyme charakterisiert werden können.
Letztere sind aber genetisch festgelegt. Noch hintergründiger erweist sich, dass Ess-und Bewegungsverhalten, Gewicht, Körpergröße und die am Stoffwechsel beteiligten Enzyme mehr (oder weniger) ausschließlich der Genetik folgen. So steht mehr oder minder die Fixgröße Genetik den dauerhaft variablen Krankheitseinflüssen und Therapieformulierungsfehlern gegenüber. Wer also Therapieformulierungs- und Durchführungsfehler vermeidet, wird sich automatisch in ein Insulinrezeptor-Insulin-Gleichgewicht begeben, und nur die labilisierenden Faktoren (Krankheitseinflüsse, genetische Spielbreite wie z.B. mehrere Tage mehr oder weniger essen zu können) lenken in die eine oder andere Richtung aus ( = labiles Gleichgewicht).
Mit dem Bild eines Tischtennisballs in einer flachen Schüssel kann man sich dieses labile Gleichgewicht gut vorstellen:
Unter Ruhe pendelt sich dieser Tischtennisball schnell auf dem Boden der Schüssel ein, wenn man diesen am Schüsselrand loslässt.
Wird der Tischtennisball an der inneren Wand festgehalten (= künstlich fixierte Rezeptorzahl): Wegen Therapiefehlern kommt es zu Leberzuckerfreisetzungsphasen und Resistenzen, die mehr Insulin benötigen und so über eine zusätzliche down-Regulation den Insulinbedarf erhöhen.
Pendelt sich der Tischtennisball ein, entspricht das einer Therapiekorrektur nach dem Prinzip: Vermeide Therapieformulierungs- oder Durchführungsfehler und im freien Spiel der Kräfte (Genetik) kommt der Ball auf dem Schüsselboden zur Ruhe (labiles Gleichgewicht).
Vorkommende anhaltende Dosisänderungen führen zu geringfügigen Rezeptorzahlverschiebungen, für die es Regelwerke gibt (Up-/Down-Regelwerk).
Es stellt sich auf diese Art eine zu jeder Genetik passende Insulinrezeptorzahl ein, wenn man Therapiefehler vermeidet. Aus diesem labilen Gleichgewicht heraus verschieben sich gelegentlich die Rezeptorzahlen. So lässt sich der Insulinbedarf um eine labile Gleichgewichtslage herum stabilisieren.
Im strengen Sinne kann die up- und down-Regulation nie ganz zum Stillstand kommen. Man kann diese Bewegungen aber klein halten, wenn man das dazugehörige Werkzeug beherrscht (wird im zweiten Teil beschrieben).
Übrigens hatten die früher durchgeführten, starr fixierten konventionellen Insulintherapien den Vorteil, dass sie durch die nicht veränderten Insulinmengen die Rezeptorzahlen fixierten. Die heutigen intensivierten Insulintherapien, insbesondere die Pumpentherapie, versprechen Freiheiten, die aber nur dann zu besseren Therapieergebnissen führen, wenn man die Spielregeln der Freiheit beherrscht. Dabei ist die Beherrschung der up- und down-Regulation nur eine von mehreren dieser Kunstfertigkeiten. Wie man sieht: Freiheit hat ihren Preis.
Unterschiedliche Vorgehensweisen bei bestimmten Ursachen von up- und down-Regulationen
Wir unterscheiden drei verschiedene Vorgehensweisen bzw. Arten von up/down-Regulationen. Je nachdem, von welcher Ausgangsrezeptorzahl (Insulinmenge)
man kommt, wohin die Reise geht und wie schnell man Insulinmengen bewegt, fallen die Phänomene mehr oder weniger heftig, kurz- oder langfristig aus.
Wenn Sie sich am Anfang einer neuen Therapie befinden und die bisherige Therapie gespickt mit Therapiefehlern war, verändern sich meist in kurzer Zeit größere Insulinmengen und damit Rezeptorzahlen.
Dieser erste Typ ist also gekennzeichnet durch einen stürmischen Verlauf. Vor allem am Anfang einer Pumpentherapie kommt es in den meisten Fällen zu drastischen Insulinkürzungen über kurze Zeit als Folge einer up-Regulation. Die über teilweise erst nach Wochen ausgelaufenen up-Regulationen können im Ausnahmefall 75% Insulinkürzung ausmachen, typischerweise liegen die eingesparten Insulinbeträge bei ca. 25%. In den ersten Tagen sinken die Insulinmengen so stürmisch, dass zögerliche Insulinkürzungen zu schweren Unterzuckerungen führen können. Wenn die Therapie einmal steht, wird es Verläufe dieser Art nicht mehr geben.
Eine weitere Art ist nicht so dramatisch und daher gut beherrschbar. Es geht um Prozesse, die über Jahre, ja sogar Jahrzehnte hinweg ablaufen:
Unser ganzes Leben folgt einer langsamen up- / down- / up- Regulation der Insulinrezeptoren.
Im Verlaufe unseres Lebens ändert sich nach einem festgelegten Programm die Insulinempfindlichkeit. In den ersten zehn Lebensjahren bleibt sie einigermaßen konstant, in der Pubertät kommt es über eine Wachstumshormon-Resistenz zu einer aufgepfropften down-Regulation, die mit dem 13ten bis 16ten Lebensjahr ihren Höhepunkt erreicht. Danach steigt die Insulinempfindlichkeit wieder etwa bis zum 18. Lebensjahr schnell an und ab dann langsamer, aber stetig bis ins hohe Alter.
Drückt man den Insulinbedarf in I.E. pro kg Körpergewicht aus, steigt dieser Wert entlang der genetisch verschieden festgelegten Ausgangszahl auf circa das Doppelte an und sinkt im hohen Alter wieder auf etwa die Hälfte des Ursprünglichen.
Bei pubertierenden Kindern führt dies wegen zunehmender Insulinresistenz und zunehmendem Gewicht zur Vermehrfachung des Insulinbedarfs, dem man oft aus Angst nicht gerecht wird. So erlebe ich, dass die schlechten HbA1c-Werte vieler Jugendlicher weniger mit ihrer pubertären Renitenz, als vielmehr mit ihrer pubertären Resistenz zu tun haben. Nach dem 16. Lebensjahr fallen dann viele Jugendliche wieder durch schwere Unterzuckerungen auf, weil die vorher zwar zu niedrigen Insulinmengen bald wieder zu hoch werden.
Es handelt sich hier also um Prozesse die langsam, für viele unbemerkt, im Hintergrund ablaufen. Dieser Typ ist nur im Verlauf von Wochen oder Monaten mengenmäßig daran erkennbar, dass stetig kleine Insulinmengen aus der Gesamtmenge gekürzt oder dazugegeben wurden.
Die dritte Art ist die, die Sie am häufigsten beschäftigen wird:
die situationsbedingten down- und up-Regulationen aus einer funktionierenden Insulintherapie heraus.
Die Gleichgewichtslage wurde durch äußere Einflüsse (gewollt oder ungewollt) verschoben. Schon ein Infekt kann zu einer down-Regulation führen. Da es mehr Gründe für eine down-Regulation, als für eine up-Regulation gibt -mehr Essen, weniger Bewegung, anhaltende Entgleisungen, Resistenzen durch Krankheiten, sowohl der überstrenge als auch der laissez-faire-Therapiestil -neigt man im Alltag zunächst mehr zur down-Regulation.
Wichtig ist es zu wissen, dass diese Gründe nicht als solche, sondern nur deshalb und auch nur dann wirken, wenn dabei die Insulinmenge über Tage gesteigert wird. Das "movens agens" (= die bewegende Kraft) ist nur der gestiegene Insulineinsatz! Sowie die Gründe aber wegfallen, würde sich dieser Trend wieder umkehren, wenn man ihn zulässt bzw. sogar aktiv fördern würde - was meist nur zögerlich geschieht. So türmen sich immer größere Insulinmengen auf.
Mehr Bewegung oder weniger Essen, mit Reduktion der Tagesinsulinmenge (und sei es nur, durch geringeren Korrekturbedarf) führt zur up-Regulation. Diese fällt dann auch noch stärker aus, wenn man sich zuvor mit mehr Insulin als benötigt wurde, down-regularisiert hatte. In diesen Phasen drohen schwere Unterzuckerungen mit Hilf- und Bewusstlosigkeiten und Krampfanfällen, weil die zunehmende Insulinrezeptorendichte von Stunde zu Stunde die Insulinempfindlichkeit für alles, was Insulin braucht, steigert.
Um wieder zurück zu seiner genetisch vorbestimmten Rezeptorzahl und damit zu einer stabileren Therapie zu gelangen, muss man jetzt reagieren. Diese Art der up-oder down-Regulation wird Null bis mehrmals im Jahr auftreten. Sie ist aber mit den im zweiten Teil des Beitrags erläuterten Regeln gut zu erkennen und zu beheben.
Mir ist bewusst, dass dieser allgemeine Teil noch nicht zum konkreten Handeln taugt. Aber ohne ihn würden Sie die konkreten Regeln nicht verstehen.
Verfasser:
Dr. med Bernhard Teupe
Diabetesdorf Althausen
Im Brunnental 10-18
97980 Bad Mergentheim